研究背景

糖尿病已成为全球重要的公共卫生问题。国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，2024年全球20～79岁成人中约有5.89亿糖尿病患者，占该年龄段人口的11.1%；在中国，糖尿病疾病负担同样突出，2023年估计约有2.33亿人受到糖尿病影响。糖尿病的发生机制复杂，其中炎症被认为是贯穿疾病发生发展的重要病理过程。慢性炎症可通过促进胰岛β细胞损伤和胰岛素抵抗参与糖尿病发生，而高血糖又能够进一步加剧炎症反应，形成相互促进的恶性循环。白细胞计数、C 反应蛋白（CRP）以及白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等多种炎症指标均被发现与糖尿病发生风险相关。

然而，既往大多数研究主要基于单一时间点的炎症指标进行评估，难以反映炎症状态随时间发生的动态变化。实际上，个体的炎症水平可能长期维持较低或较高状态，也可能随时间逐渐升高或下降。为克服单一炎症指标的局限，已有研究将WBC和CRP的标准化Z评分进行整合，构建综合炎症评分，以更加全面地反映机体炎症负担。在此基础上，本研究进一步利用两个时间点的炎症评分，将研究对象划分为不同的长期炎症状态模式，并分析其与新发糖尿病风险之间的关系，以进一步认识持续慢性炎症在糖尿病发生中的作用。

研究设计

基于CHARLS队列，动态评估炎症状态与新发糖尿病风险

本研究基于CHARLS开展。CHARLS是一项覆盖全国代表性中老年人群的纵向队列研究，2011年开展基线调查（第1轮），覆盖全国150个区县，随后分别于2013年（第2轮）、2015年（第3轮）、2018年（第4轮）和2020年（第5轮）进行随访，其中仅第1轮和第3轮采集血液样本。本研究从11,590名具有基线生物标志物数据的参与者中，依次排除年龄＜45岁、基线资料或WBC/CRP数据缺失、基线已确诊糖尿病、WBC或CRP存在极端异常值以及缺乏随访糖尿病结局者，最终纳入4305人进行分析，研究时间范围为2011~2018年。

研究基于2011年（第1轮）和2015年（第3轮）的CRP及WBC检测结果构建纵向炎症状态。分别对CRP和WBC进行Z标准化，并计算复合炎症评分，即“炎症评分=CRP Z分数+WBC Z分数”。由于该评分尚无公认临床界值，研究以每轮炎症评分的队列中位数划分高、低炎症状态，并根据两个时间点的变化，将参与者划分为4种模式：持续低炎症、持续高炎症、炎症上升和炎症下降。新发糖尿病分别于2015年（第3轮）和2018年（第4轮）进行判定，满足自报医生确诊糖尿病、空腹血糖≥7.0 mmol/L或HbA1c≥6.5%中的任一条件即定义为糖尿病；基线已患糖尿病者不纳入随访分析。

研究主要采用纵向目标最大似然估计（LTMLE）方法分析不同炎症状态模式与新发糖尿病风险的关联，并通过不同模型逐步校正人口学特征、生活方式、合并症以及血糖、HbA1c或BMI等潜在混杂因素。同时采用G计算法、E值及不同超级学习器进行敏感性分析，并按照性别、BMI、居住地、吸烟和饮酒情况开展亚组及交互作用分析，以进一步检验结果的稳健性及潜在效应异质性。

研究结果

持续高炎症状态与新发糖尿病风险升高43%显著相关

最终纳入的4305例受试者，基线年龄中位数为58岁（IQR：52～64岁），其中女性2404例，占55.84%。最长7年随访期间，共有730例受试者发生糖尿病，占17.0%。总体人群在两个炎症检测时间点的炎症评分中位数分别为-0.27（IQR：-1.02～0.68）和-0.26（IQR：-1.07～0.74）。与未发生糖尿病者相比，最终发生糖尿病者在两个时间点的炎症评分均更高，第一个时间点分别为-0.02和-0.31，第二个时间点分别为0.05和-0.32，差异均具有统计学意义（P＜0.001）。相较于未新发糖尿病人群，新发糖尿病受试者基线年龄更大，高血压、血脂异常、心血管病患病率更高；收缩压、舒张压、BMI、腰围、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、尿酸水平更高（所有指标P＜0.001）。

按照两个时间点的炎症状态变化，低水平稳定组、下降组、升高组和高水平稳定组分别纳入1412、741、741和1411例。LTMLE分析显示，在逐步校正多项混杂因素后，高水平稳定组与新发糖尿病风险升高的关联始终存在。在调整年龄、性别、居住地、教育程度、婚姻状况、吸烟、饮酒、高血压、血脂异常、心血管疾病、肝病、慢性肾病以及BMI后，高水平稳定组的标准化糖尿病边际风险为21.18%，而低水平稳定组为14.81%；与低水平稳定组相比，高水平稳定组新发糖尿病风险显著升高43.0%（RR=1.430，95%CI：1.204～1.698，P＜0.001）。

相比之下，炎症水平发生升高或下降与糖尿病风险之间的关联在主要分析中均未达到统计学意义。升高组RR为1.076（95%CI：0.870～1.330，P=0.499），下降组RR为1.000（95%CI：0.803～1.246，P=0.998）。敏感性分析进一步支持主要发现：采用G-computation分析后，高水平稳定组新发糖尿病风险仍显著升高（RR=1.473，95%CI：1.225～1.771，P＜0.001）。该分析中升高组风险也显著增加（RR=1.266，95%CI：1.026～1.562，P=0.028），但这一关联并未在LTMLE主要分析中得到验证，提示升高模式的结果可能受到统计方法选择的影响。高水平稳定组LTMLE分析的E-value为2.21，95%CI下限对应的E-value为1.70；采用不同Super Learner模型后，整体结果同样与主要分析基本一致。

探索性亚组分析显示，在BMI＜25 kg/m²人群（RR=1.608，95%CI：1.104～2.111）、农村居民（RR=1.389，95%CI：1.030～1.748）和非吸烟者（RR=1.433，95%CI：1.026～1.839）中，高水平稳定炎症状态均与糖尿病风险显著升高相关。然而，不同亚组的乘法及加法交互作用检验均无统计学意义（交互作用P均＞0.05），因此尚无明确证据表明炎症模式与糖尿病风险之间的关联存在人群差异。此外，在排除2015年已发现糖尿病病例、仅观察2018年新发病例的界标分析（landmark分析）中，共发生150例糖尿病，高水平稳定组的风险估计方向仍高于1，但置信区间较宽且包含1，未达到统计学意义。

研究讨论

持续的慢性炎症负担，可能比单一时间点的炎症升高更值得关注

本研究的重要特点在于不再局限于某一次CRP或WBC检测结果，而是通过两个时间点的炎症评分刻画长期炎症状态。结果显示，相较于长期维持较低炎症状态者，长期处于较高炎症状态者新发糖尿病风险显著升高，而单纯炎症升高或下降模式与糖尿病风险之间的关联在主要分析中并不显著。既往研究已经发现累积CRP水平及其他累积炎症指数与糖尿病发生风险增加相关，本研究从炎症状态动态变化的角度进一步支持了持续炎症负担与糖尿病发生之间的关联。

从潜在机制来看，炎症是糖尿病发生发展的重要驱动因素。在2型糖尿病中，营养过剩能够诱导氧化应激和内质网应激，葡萄糖和游离脂肪酸等代谢物进一步激活炎症通路，促进促炎细胞因子产生，影响胰岛素信号并促进脂肪组织巨噬细胞向促炎表型转化，从而形成持续的炎症循环，加速胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。同时，不健康饮食导致的肠道菌群失衡、肠屏障功能受损，以及环境因素诱导的免疫细胞表观遗传改变，也可能促进全身慢性低度炎症。对于1型糖尿病，胰岛局部损伤可能激活先天免疫并启动炎症级联反应，最终参与自身免疫性β细胞破坏。因此，长期维持较高炎症状态可能导致促炎介质持续累积，进而影响胰岛素信号并促进糖尿病发生发展。

本研究通过动态评估炎症状态弥补了既往单时间点研究的部分局限，并通过LTMLE获得不同长期炎症状态下的标准化边际风险估计。不过，研究也存在一定局限，包括研究对象仅为中国中老年人，炎症仅检测两个时间点且纳入的炎症标志物有限；部分指标处理及分组方法可能影响结果，同时存在残余混杂、反向因果及选择偏倚的可能。界标分析仅纳入150例新发糖尿病事件，统计效能也相对有限。未来仍需更多具有多时间点炎症检测、更丰富炎症标志物及更长期随访的前瞻性研究进一步验证。

本研究基于CHARLS长期随访数据发现，持续处于较高炎症状态与新发糖尿病风险升高43%显著相关。这一结果进一步提示，相较于单次炎症检测，关注炎症状态的长期变化可能有助于更全面地认识慢性炎症与糖尿病发生之间的关系。

参考文献：Luo Y, Li H, Gong H, et al. Two-Time-Point Inflammatory Status Patterns and the Risk of Incident Diabetes: A Cohort Study Based on CHARLS. Healthcare. 2026;14:2404. doi:10.3390/healthcare14152404.

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